增材制造技术因其成型方式的灵活性，非常适合制备复杂的仿生结构。这种技术能够模仿自然界中的多尺度、多材料和多功能结构，为仿生学研究提供了新的机遇。增材制造技术逐层累加材料的特点使其在制备仿生结构方面具有天然优势，不仅提升了结构的吸能、强度、刚度，还实现了传感、驱动、医学工程等多种功能

近日，重庆大学课题组，在复合材料学报上发表了《增材制造仿生结构的力学性能优化及其功能设计研究进展》。借助复合材料学报的分享，本期 与谷友共同领略关于3D打印在仿生结构方面的技术逻辑。

仿生结构通过模仿自然界动植物的结构，展现出卓越的力学性能和多种功能特性。例如，仿生管状结构、泡沫结构、夹心结构相较于普通结构具有更强的吸能特性。高强度仿生蜂窝结构和陀螺结构相较于普通结构在强度和承载能力上有显著提升。高刚度仿生结构如改善杆力学性能的新结构、珠层结构和双连续结构在刚度、冲击、弹性模量和弯曲模量上相较于传统结构有显著提高。

增材制造技术能够实现对材料的精确控制，包括材料的分布、层厚、结构的几何形状等，这使得复制自然界中精细复杂的结构成为可能。在力学性能优化方面，增材制造技术可以实现仿生结构的力学性能优化，如吸能、高强度、高刚度等，这使得复制自然界中的复杂结构在力学性能上更加精确和可靠。而在功能实现为导向的制造方面，增材制造技术还可以实现仿生结构的功能设计，如传感、驱动、医学等，这进一步增强了复制自然界结构的精确性和功能性。”

仿生结构受自然界动植物巧妙结构的启发，通常会表现出卓越的力学性能；同时，这类结构也受动植物维系生命功能天然设计的启发，能够表现出多种功能特性。得益于仿生结构突出的力学性能和强大的功能特性，其在航空航天、新能源、轨道交通甚至医学等领域都具有广泛的应用背景。

增材制造的成形方式正好十分契合仿生结构的形成，因此在研究清楚生物机理后，采用增材制造技术可以制备出具有优越力学性能和多样化功能的仿生结构。

1. 仿生管状结构、仿生泡沫结构、仿生夹心结构分别相较于普通管状结构、泡沫结构、夹心结构具有更强大的吸能特性；

2. 高强度仿生蜂窝结构（受马蹄启发的仿生蜂窝结构、多孔蜂窝结构）相较于普通蜂窝结构强度分别提升43.8%和62.1%、82.4%；高强度仿生陀螺结构（新型轻质TPMS芯夹层结构、受蝴蝶启发的超轻陀螺结构）相较于其常规结构具有更好的承载能力；

3. 高刚度仿生结构中，一种改善杆力学性能的新结构与实心杆相比，具有更高的刚度；两种珠层结构与纯几何结构相比，结构的冲击、弹性模量和弯曲模量分别提高了36%、29%和37%；双连续结构与纯陶瓷材料相比韧性提高了约116倍；

4. 通过模仿自然界中乌贼、跳蚤、细胞血管等生物结构对压电、应变、温度、湿度的感知特性，再采用增材制造技术制备的仿生传感结构具有性能优异、灵敏度高、适应性强的特点；

5. 通过模仿巴沙鱼、生物肌肉结构、含羞草等的运动机制，利用增材制造技术灵活制造的仿生驱动结构具有结构复杂、精度高、驱动性能好的特点；

6. 3D打印生物结构模仿生物结构灵巧、精密、耐久、适应性强的特点在医学领域的应用突破了很多医学技术的瓶颈，解决了骨骼、关节、半月板和皮肤再生技术，组织内部用药、神经植入监控技术等医学难题；

7. 通过模仿蝴蝶翅膀结构、树木的蒸腾过程、昆虫复眼的特点，利用增材制造技术制备，分别实现了电磁波吸收、太阳能转换、光学成像的功能。

随着仿生技术和增材制造技术越来越成熟，增材制造与仿生结构设计的结合在未来也会日趋广泛。目前利用增材制造技术制造仿生结构的相关报道仍相对偏少，这也许与增材制造技术成型过程易产生缺陷相关，但是增材制造技术成型技术的灵活性始终是科研者们选择它的一个坚定不移的理由。同时自然界中复杂结构远远超出传统的设计和制造技术的能力，这阻碍了仿生学研究的进展及其在工程系统中的使用。所以增材制造技术为模仿和制造自然界中的多尺度、多材料和多功能结构提供了新的机遇，这与增材制造逐层累加材料实现制备的成型特点离不开。采用增材制造技术制备仿生结构不仅仅在吸能、强度、刚度上有良好的提升，而且还实现了传感、驱动、医学工程等功能，这充分证明了增材制造技术与仿生结构设计相结合的重大意义。

来源
复合材料学报 l

【综述荐读】重庆大学付绍云教授团队：增材制造仿生结构的力学性能优化及其功能设计研究进展

刊名：复合材料学报

刊期：月刊

创刊时间：1984年7月

主办单位：北京航空航天大学；中国复合材料学会

出版单位：《复合材料学报》编辑部

获奖及入选核心情况：《复合材料学报》首批入选 “中国科技期刊卓越行动计划”，先后荣获“中国政府出版奖期刊奖提名奖”、“中国精品科技期刊”、“百种中国杰出学术期刊“、“中国最具国际影响力学术期刊”等，“材料科学-综合类高质量科技期刊分级目录”中的T1区期刊。《复合材料学报》被《EI》、Elsevier的《Scopus》、《EBSCO》(全文收录)、《CA》、《JST》、《Pж(AJ)》等国际著名检索数据库收录，同时为中国科技核心期刊(中国科技论文统计源期刊)、北大中文核心期刊，被《中国期刊网全文收录数据库，CNKI》、《中国科学引文数据库》、万方、维普、超星等数据库收录。

基本信息
作者：李家雨, 付宇彤* , 李元庆* , 付绍云*

单位：重庆大学　航空航天学院

收稿日期：2024-02-27；录用日期：2024-04-04

基金项目：国家自然科学基金-青年科学基金项目及重点项目(12202082；12332008)；重庆市自然科学基金面上项目(CSTB2022NSCQ-MSX0608)；第九届中国科协青年人才托举工程项目(2023QNRC001)；重庆市博士后创新人才支持计划(CQBX202206)

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医疗3D打印的价值主张是巨大的，这其中原有的创新推动新的创新出现，通过先进的医学成像技术来创建特定于患者或患者匹配的医疗解决方案的能力一直是医疗创新的驱动力——尤其是随着新的3D打印技术的发展。

本期，通过节选近期国内在医疗方面的实践与研究的多个闪光点， 与谷友一起来领略的这一领域的研究近况。

 3D导板引导下微创骨皮质切开术

     辅助正畸治疗骨性Ⅱ类错（牙合）畸形的临床研究

周杨一帆、张京剧、廖崇珊、李思进、倪可人、时函、康非吾

同济大学附属口腔医院口腔颌面外科、同济大学口腔医学院上海牙组织修复与再生工程技术研究中心、同济大学口腔医学研究所

亮点：

目的:探索三维(three dimensions,3D)打印导板引导的微创骨皮质切开术辅助正畸治疗骨性Ⅱ类错（牙合）畸形的临床效果。

方法:选取就诊于我院的24例成人骨性Ⅱ类上颌前突患者,均需拔除上颌双侧第一前磨牙并使用种植体支抗内收上前牙,将其随机分为2组,对照组行常规正畸治疗,研究组在关闭间隙开始时实行3D打印导板引导下的微创骨皮质切开术,术后加力方式同对照组。分别对2组患者软硬组织变化相关指标和临床效果相关指标进行分析和比较。

结果:研究组U1-SN(上中切牙长轴与SN连线交角)的变化值为(-1.49±2.18)°,U1-NA(上中切牙长轴与NA连线交角)为(-5.63±3.39)°,NA-Apo(颌突角)为-4.10(-4.60,-2.00)°,U1-Apo(上中切牙突距)为(-3.10±0.95) mm,与对照组相比,差异有统计学意义;研究组关闭拔牙间隙过程中牙齿的每月平均移动距离[(0.90±0.21) mm]显著大于对照组[(0.54±0.15) mm],术后的牙根均未损伤,研究组与对照组治疗后牙根吸收程度、牙周探诊深度均无明显差异。

结论:在骨性Ⅱ类的错（牙合）畸形患者掩饰性治疗中,辅助3D打印引导下微创骨皮质切开术可有效实现上颌前牙的整体移动,缩短治疗时间,手术并发症较少,是骨性Ⅱ类患者掩饰性正畸治疗有效的辅助手段。

 3D打印壳聚糖水凝胶的设计制备

     及其在生物医学中的应用

雷秀雪、吕永乐、王磊

北京科技大学材料科学与工程学院

亮点：

壳聚糖水凝胶具有良好的生物相容性和生物降解性能，被广泛的应用于生物医学领域。壳聚糖水凝胶通常是壳聚糖溶液通过凝胶化过程形成交联结构。具有复杂结构的壳聚糖水凝胶不能通过传统方式制备，进而限制了它在生物医学中的应用。3D打印技术是一种先进的制造技术，可以通过设计模型和调整打印参数制备具有个性化的水凝胶支架和具有高度复杂几何结构的水凝胶，这种水凝胶可以负载细胞和药物，以加速组织再生。壳聚糖水凝胶与3D打印结合在生物医学领域具有广阔的前景。综述了3D打印壳聚糖水凝胶的最新研究进展，根据交联策略的不同，从物理交联壳聚糖水凝胶和化学交联壳聚糖水凝胶两个方向分析了壳聚糖水凝胶的形成机理，讨论了常用的3D打印技术原理，包括喷墨式3D打印、挤出式3D打印以及光固化3D打印（立体光固化成型和投影式光固化成型），介绍了3D打印壳聚糖水凝胶在皮肤伤口愈合、骨组织工程、神经组织工程和药物递送系统中的应用，并对3D打印壳聚糖水凝胶在生物医学中的应用进行展望。

 自稳定零切迹3D打印

     人工椎体治疗脊髓型颈椎病

© 白皮书

李玉伟1李修智2严晓云1王海蛟1

1. 漯河市中心医院骨科2. 郑州大学医学院临床医学系

亮点：

目的 探讨颈前路椎体次全切减压融合术(anterior cervical corpectomy and fusion,ACCF)中应用自稳定零切迹3D打印人工椎体治疗脊髓型颈椎病的安全性和疗效。

方法 回顾性分析2022年1月—2023年2月符合选择标准的37例脊髓型颈椎病患者临床资料。颈前路单个椎体次全切除减压后，15例采用自稳定零切迹3D打印人工椎体行内固定融合(治疗组)，22例采用3D打印人工椎体和颈前路钛板行内固定融合(对照组)。两组患者年龄、性别、病变节段、病程以及术前日本骨科协会(JOA)评分等基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。记录并对比两组手术时间、术中出血量、住院费用、JOA评分及改善率、术后假体下沉发生率、椎间融合情况等指标。

结果 与对照组相比，治疗组手术时间缩短、住院费用降低，差异有统计学意义(P<0.05)；术中出血量组间差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者均获随访，治疗组随访时间6～21个月，平均13.7个月；对照组6～19个月，平均12.7个月。治疗组术后无患者发生吞咽困难，对照组5例发生吞咽困难，两组吞咽困难发生率差异有统计学意义(P<0.05)。术后12个月两组JOA评分均较术前改善(P<0.05)，但两组间JOA评分及改善率差异均无统计学意义(P>0.05)。影像学复查示，两组均达椎间融合，椎间融合时间差异无统计学意义(P>0.05)；末次随访时，治疗组2例、对照组3例发生假体下沉，发生率差异无统计学意义(P>0.05)。随访期间均未发生内植物移位或钛板螺钉断裂。

结论 采用自稳定零切迹3D打印人工椎体治疗脊髓型颈椎病，不仅能获得与3D打印人工椎体相似疗效，还能缩短手术时间，降低术后吞咽困难发生率。

 Ca元素添加对3D打印Ti模板渗流铸造

     Mg-1Zn-1Sn合金支架组织与性能的影响(英文)

© 白皮书

宇雷霆1刘昊1姜芃男1吕绍元1,2赵云1,2李伟1,2,3陈民芳1,2,3

1.天津理工大学材料科学与工程学院2. 天津理工大学功能材料国家级实验教学示范中心3. 天津理工大学光电材料与器件天津市重点实验室

亮点：

骨缺损患者在进行骨移植手术时需要植入多孔支架。本研究采用3D打印Ti支架为模板，渗流浇铸制备了Mg-1Zn-1Sn和Mg-1Zn-1Sn-0.2Ca合金支架，以实现支架内部完全连通和孔隙结构精准控制。

结果表明：三种孔径的P模型的实际孔隙率和孔径均大于设计值。Ca元素的加入使合金的第二相由Mg2Sn相转变为CaMgSn相，并且细化了显微组织。Mg-1Zn-1Sn-0.2Ca合金支架的抗压屈服强度和压缩模量分别达到32.61 MPa和0.23 GPa。其电化学腐蚀电流密度可达14.64μA/cm2，瞬时腐蚀速率为0.335 mm/y。两种合金支架均无细胞毒性，不仅表现了优异的生物相容性，而且对大肠杆菌的抗菌效果均高于97.81%。表明Mg合金支架在骨缺损治疗方面具有巨大的临床应用潜力。

 3D生物打印技术的分类评价及

     其应用于组织工程血管构建的研究进展

李霞飞1闫欢欢2杨托2张雪薇2张锦锦2陆晓生3陈俊杰4井长勤2赵亮2

1. 新乡医学院医学工程学院2. 新乡医学院生命科学技术学院3. 新乡医学院第三附属医院4. 马来西亚理科大学先进医学与牙医学院

亮点：

心血管疾病是一种重要的疾病，目前尚缺乏能够应用于冠脉搭桥手术的小口径人工血管。传统的组织工程血管支架制备技术在调节支架的孔径、几何形态和互连性方面上存在不足。3D生物打印技术能够模拟血管组织的天然结构，精确打印活细胞和生物材料，在纳米尺度上对支架的微观结构和孔隙率进行调控，为研发新型的组织工程血管提供了新思路。本文系统评价了3D生物打印技术的分类特点，并深入探讨了3D生物打印技术在组织工程血管领域的最新研究进展，分析总结了其优点，同时指出此技术还存在较多问题需要解决，如血管材料的免疫排斥等，为其进一步的研究提供参考和借鉴。

 基于3D打印模型辅助后柱螺钉内固定

     用于髋臼骨折的可行性和安全性

王争刚

陕西省核工业二一五医院

亮点：

目的 探讨基于3D打印模型辅助后柱螺钉内固定用于髋臼骨折的可行性和安全性。

方法 选取2020年1月至2021年6月本院收治的80例髋臼骨折患者为研究对象，依据入院编号奇偶性将其分为对照组和观察组，每组40例。对照组行腹直肌旁入路切开复位螺钉内固定术，观察组行基于3D打印模型辅助后柱螺钉内固定。比较两组的治疗效果。

结果 术后6个月，观察组的Fugl-Meyer运动功能评定量表(FMA)、Harris髋关节功能评分(HHS)、日常生活活动能力量表(ADL)评分显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。观察组的并发症总发生率显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。观察组的手术时长、住院时间及骨愈合时间显著短于对照组，术中失血量显著少于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。术后2 d，观察组的CD4+、CD4+/CD8+、白细胞介素-10(IL-10)水平显著高于对照组，CD8+、白细胞介素-6(IL-6)水平显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。观察组的远期恢复优良率显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

结论 基于3D打印模型辅助后柱螺钉内固定可显著提升髋臼骨折治疗效果，促进患者髋臼功能恢复，具有重要的临床应用价值。

 3D打印可定制热塑性聚氨酯/聚已内酯

     共混物食管支架的生物力学性能

韦归鸿1武贵林2曾帅2黄圣华1张麒麟3冯军3曾博4于鹏1

1. 广西大学土木建筑工程学院工程力学科学研究中心2. 中国人民解放军联勤保障部队第923医院麻醉科3. 广西南宁锐锋医疗器械有限公司4. 中山大学附属第一医院胸外科

亮点：

食管支架在食管疾病的临床治疗中有广泛的应用。但商业食管支架尺寸固定，无法根据患者食管的几何形状进行个性化定制。通过熔融共混结合3D打印技术的方式制备了一种热塑性聚氨酯（TPU）/聚己内酯（PCL）共混物食管支架，并基于对TPU/PCL组分比例的调节，实现了对支架力学性能的调控。通过差示扫描量热、热重分析、力学试验、体外降解试验和细胞毒性检测研究了TPU/PCL共混物的理化特性及支架的各项关键指标。结果表明，TPU/PCL共混物具有良好的材料相容性和力学性能，且细胞活性为72.9%，对细胞无潜在毒性。经过为期8周的体外降解试验，支架的重量损失均小于2%，且力学性能无明显变化。3D打印TPU/PCL共混物支架优越的力学和生物学性能证明了其在食管狭窄的临床个性化治疗中具有潜在应用前景。

 模块化截骨、角度测量装置的研制

     及在股骨颈基底部旋转截骨术中的初步应用

洪泽鑫、陈亮、陈景杨、陈诚霖、刘卓华、马晨昊、杨邵旭、吴宇峰

广州中医药大学附属中山中医院骨三科

亮点：

目的 探讨3D打印截骨导向座、股骨头旋转角度测量器辅助行股骨颈基底部旋转截骨术在临床上的应用效果。

方法 自2019年6月至2022年6月，共有3例患者纳入研究，均为男性，右侧1例，左侧2例，年龄分别为48岁、31岁、41岁。术前计算患者股骨颈旋转轴线及股骨头坏死区域旋转角度等参数，结合逆向工程原理设计外科脱位及股骨颈基底部截骨导向座，并利用3D打印技术制作出截骨导向座。术中使用该导向座进行截骨，后借助自主研发股骨头旋转角度测量器精确旋转股骨头坏死区域。记录手术术中出血量、手术时长及术后并发症，术前、术后末次随访采用Harris髋关节评分对患侧髋关节进行功能评价。

结果 3例患者均获随访，术后随访时间分别为24个月、20个月、35个月。术中出血量均为300 mL,手术时长分别为130 min、180 min、205 min。术前Harris评分为83分、74分、78分，末次随访Harris评分为94分、86分、83分。术后X线片示旋转程度及固定位置良好，均未见并发症发生。

结论 3D打印截骨导向座联合旋转角度测量器有利于传统手术向可量化的、标准化的精确操作演化，为术者术中快速定位及精准截骨矫形提供了一种行之有效的新方法。

 3D生物打印技术

     在耳廓修复重建中的应用研究进展

1.陈小雷1胡浩磊2李谊2岳玮2张秀静3沈德新2麻文来2邢培梅2张亚戈2关泰红2

新乡医学院2. 中国人民解放军联勤保障部队第九八八医院耳鼻咽喉科3. 中国人民解放军总医院京南医疗区复兴路门诊部

亮点：

目的 对3D生物打印技术在耳廓修复重建方面的应用研究进展作一综述。

方法 广泛查阅近年来国内外3D打印与耳廓修复重建相关研究文献，对3D生物打印技术概念及其在耳廓修复重建中的应用研究进展进行总结。

结果 耳廓具有复杂解剖结构和功能，需要精确组织重建和形态复制，因此3D打印技术在耳廓修复重建方面具有巨大应用潜力。与传统3D打印技术相比，3D生物打印技术不仅能模拟耳廓外形结构，还能将细胞与材料混合，在支架成型过程中实现细胞在支架内部的精准分布，模拟天然组织组成及结构，更有利于构建具有生物活性功能的耳廓组织，从而提高修复效果。

结论 3D生物打印技术可以重建耳廓组织，能避免传统自体软骨移植相关并发症，寻找既符合耳廓组织机械性要求，又符合生物要求的生物墨水是目前研究的主要挑战。

 基于低温沉积3D打印技术

     构建新型组织工程半月板支架的研究

陈明学1吴江1,2殷瀚2眭翔2刘舒云2郭全义1,2

1.首都医科大学附属北京积水潭医院矫形骨科2. 中国人民解放军总医院第一医学中心骨科研究所骨科再生医学北京市重点实验室全军骨科战创伤重点实验室

亮点：

目的 基于低温沉积3D打印技术构建新型组织工程半月板支架，评价该支架理化性质及生物相容性。

方法 取新鲜猪膝关节半月板，采用改良物理化学联合方法脱细胞处理，获得脱细胞半月板基质匀浆；经大体观察、HE及DAPI染色观察脱细胞效果，甲苯胺蓝、番红O及天狼猩红染色评估黏多糖和胶原保留情况。然后制备脱细胞半月板基质生物墨水，通过低温沉积3D打印技术制备新型组织工程半月板支架。扫描电镜观察微观结构；与脂肪MSCs共培养后，采用细胞计数试剂盒8(cell counting kit 8,CCK-8)观测支架细胞相容性，死/活细胞染色和细胞骨架染色观察细胞活性和形态；植入大鼠皮下实验后组织学染色评估支架炎症细胞浸润与降解情况。

结果 脱细胞后半月板基质匀浆呈透明凝胶状，DAPI和组织学染色示有效去除免疫原性的核酸，同时黏多糖及胶原有效成分保留。采用低温沉积3D打印技术成功构建新型组织工程半月板支架，扫描电镜示支架呈分级大孔-微孔的微观结构；CCK-8检测示支架具有良好细胞相容性；死/活细胞染色示支架可有效维持细胞活性（>90%）；细胞骨架染色示支架有利于细胞黏附和铺展；支架植入大鼠皮下1周后有轻度炎症反应，3周后未见明显炎症反应，并可见支架逐步降解。

结论 基于低温沉积3D打印技术构建的新型组织工程半月板支架具有分级大孔-微孔的微观结构和良好细胞相容性，有利于细胞黏附和生长，为下一步组织工程半月板支架的体内研究奠定基础。

 3D打印技术辅助微导管塑形

     在前交通动脉瘤栓塞治疗中的应用

范志祥、崔艳峰、徐浩、高志康、张庆真、应廷嵩、吴子臣

徐州医科大学附属医院介入放射科

亮点：

目的 探讨3D打印技术在前交通动脉瘤栓塞治疗中的应用价值。

方法 选取就诊于我院经脑动脉造影确诊前交通动脉瘤患者40例，随机分为两组，观察组与对照组各20例。其中对照组术者术中正常造影后凭借手术经验直接塑形微导管。观察组则通过处理后的3D-DSA造影数据，制作前交通动脉瘤模型，在术前辅助微导管塑形。比较两组微导管首次塑形成功率、微导管末次塑形后进入指引导管至到达理想释放弹簧圈位置的时间、术后即时评分情况、术后至出院的恢复时间、术后6个月随访阴性率。

结果 观察组患者术中微导管首次塑形成功率75%(15/20)，微导管末次塑形后通过指引导管至到达理想释放弹簧圈位置时间（49.35±9.49）s，术后即时评分4分（4,4），术后至出院的恢复时间（3.25±1.02）天。对照组患者术中微导管首次塑形成功率40%(8/20)，微导管末次塑形后通过指引导管至到达理想释放弹簧圈位置时间（79.85±17.47）s，术后即时评分3分（3,4），术后至出院的恢复时间（4.15±1.27）天。两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。而观察组患者术后6个月随访阴性率为95%，对照组患者术后6个月随访阴性率为90%，差异无统计学意义（P>0.05）。

结论 相较于传统微导管塑形方式，3D打印技术的应用，可使术中微导管首次塑形成功率提高、缩短手术操作时间及术后恢复时间、显著提高塑形微导管的精确度与稳定性及治疗效果。

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如今，基于粉末床熔融工艺的钛合金增材制造技术在骨科植入物制造领域已走向了商业化阶段，无论是国际市场还是中国市场中都出现了多家获得审批上市钛合金增材制造骨科植入物产品，典型的产品包括脊椎融合器、髋臼杯。

除了钛合金材料，镁合金材料的骨科植入物应用（如螺钉或骨板）也是一个受到关注的领域，主要是因为镁合金是制造生物可吸收植入物的一种理想材料。但是，由于镁合金的高亲氧性、自燃风险等特性，使得基于粉末床熔融的镁合金增材制造充满挑战。研究人员正在开发新的合金设计、加工技术、粉末处理方法和增材制造策略，以实现镁合金在植入物增材制造中的有效应用。除了这些探索方向，熔融颗粒制造（FGF）、粘结剂喷射（BJ）这类3D打印与烧结相结合的间接增材制造技术，是镁合金增材制造的另一个研究方向。与基于粉末床熔融的增材制造技术相比，基于粘合剂烧结的增材制造技术能够生产中空甚至复杂的闭孔结构，且不需要脱粉，并且粘结剂可以保护镁粉不与空气接触，安全问题大大减轻。此外，烧结过程会产生均匀的微观结构，有利于材料的各向同性和均匀降解。

本期谷.专栏分享的即是一项围绕粘结剂熔融颗粒制造(FGF)的增材制造-3D打印技术制备Mg-6.3Gd镁合金骨支架结构的研究。相关文章以”Comparison between compression tested and simulated Mg-6.3Gd bone scaffolds produced by binder based additive manufacturing technique” 为题，发表在《Journal of Magnesium and Alloys》期刊。

© 白皮书

▲ 论文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213956723001652

 研究背景

增材制造技术（additive manufacturing, AM）能够低成本、高效益地制造几何外形复杂的植入材料及器械，在生物医用领域内得到了快速发展和广泛应用。然而，对于可降解镁材料，传统的增材制造技术主要面临以下问题：（1）镁与氧高的亲和力，容易使其粉末颗粒在放热过程自发形成氧化层，氧化层作为颗粒之间的脆性连接很容易被破坏，导致力学性能的恶化；（2）未钝化的镁粉容易自燃，其加工和处理非常困难且危险；（3）镁的高蒸汽压特性所引发的烟雾会对激光束产生影响，增加了增材制造（类似激光粉末床融合）的技术难度。一般来说，除了基于粉末完全熔化的技术特点之外，烧结用于多种粉末固结技术，如金属注射成型（MIM）、熔融长丝制造（FFF）、熔融颗粒制造（FGF）、粘结剂喷射（BJ）等。与镁粉的熔化技术相比，基于粘合剂烧结的增材制造技术能够生产中空甚至复杂的闭孔结构，且不需要脱粉，并且粘结剂可以保护镁粉不与空气接触，安全问题大大减轻。此外，烧结过程会产生非常均匀的微观结构，有利于材料的各向同性和均匀降解。
最近，Helmholtz-Zentrum Hereon的Mohammad Marvi-Mashhadi教授和Regine Willumeit-Römer教授课题组基于粘结剂的3D打印方法，即熔融颗粒制造（FGF）技术，制备出形状复杂、开放多孔的Mg-6.3Gd骨支架。该支架具有良好的强度（51 MPa）和40%以上的开孔率。采用压缩测试获得的金属注射成型技术（MIM）所制备的参考材料数据，进行Abaqus/Explicit数值模拟建模，然后将3D打印骨支架材料的压缩测试性能与模拟结果进行比较，以验证建模策略的合理性。该模拟模型有望成为植入物全生命周期的数字孪生的组成部分，为特殊力学需求的植入材料发展提供支持。

 图文导读

文章首先通过熔融颗粒制造的3D打印技术制备出Mg-6.3Gd骨支架样品（图1a），发现烧结后的试样获得了足够的收缩率（图1b），其微观结构的残余孔隙发生了闭合（图1c）。其中样品最大致密化的烧结时间为32h，接近理论最大值。致密化后的最大收缩率为20.2%、最小封闭残余孔隙率为2.4%、支架结构的开放孔隙率为40.6%。光镜图像中可以看到烧结骨支架的内部截面结构（图1b），特别是用红色箭头标记的打印孔洞，在烧结之后仍然可以保留。根据图2的x射线表征，支架中的对角通道中可见明亮的光亮（黄色箭头），说明烧结状态下所打印出的孔隙仍然是相互连接。此外，如图1c所示（见右上角和黄色箭头的放大区域），烧结后支架基体的微观结构中，存在典型显微闭孔结构。由于微观结构中的孔隙度（致密性）对材料的降解性能会产生负面影响，其含量应严格控制且应保持封闭从而减少过快的降解；而宏观的打印孔洞则可以提升细胞粘附性能，是骨支架材料的重要需求。因此，该研究的制备技术在骨支架中实现了较为理想的微观和宏观结构设计。

图1 FGF技术制备的Mg-6.3Gd支架试样（左侧为3D打印样品，右侧为烧结后的样品）；（b）Mg-6.3Gd支架试样的光学显微镜图像。（c）Mg-6.3Gd支架试样的扫描电镜图像

图2 支架整体形貌（左）、x射线图像（中）和背光照片（右）中的通孔结构

在Mg-6.3Gd骨支架样品的制备基础上，研究工作继续对烧结支架进行了压缩试验测试，结果如图3所示。从应力-应变曲线结果可知，尽管短烧结时间8h和长烧结时间32 h后样品的收缩率和残余孔隙率存在较小差异，但支架压缩时的力学行为并没有显著区别，使用中等烧时间16h时的结果也同样类似。该支架的最大抗压强度略低于51 MPa（位置B），然而，作者发现在第一个峰值（位置B）之前，应力-应变曲线存在两个阶段，类似于织构材料中典型的S形孪生曲线。但由于Mg-6.3G支架制备过程的烧结温度略高于固相温度，已接近液相温度，烧结后试样的冷却速度较慢，不会存在组织的各向异性和残余应力。为了揭示图3左图（烧结8h）中支架在A-F应变位置的宏观形态状况，研究工作对支架的压缩试验全过程进行了图像采集。通过图4中第一阶段A位置的支架形态，作者发现前期变形阶段的力学特性源于试样上下底板未完全平行。当试样进入第二阶段时，压缩曲线在25~30 MPa左右趋于平缓。当达到最大塑性变形后，支架结构中的一层支柱发生垮塌，荷载降至40~45 MPa（位置C），之后支架持续坍塌至失效。

图3 Mg-6.3Gd支架材料在638 ℃烧结8h（左）和32h（右）的压缩试验结果

图4 Mg-6.3Gd支架材料（638 ℃烧结8h）的压缩试验过程，其中图a-f的支架形态分别对应图3中的阶段数据。

在压缩试验的基础上，研究对应变10%以下的变形过程进行了数值模拟。预测结果表明，有限元模拟与支架初始力学行为相吻合，相近区域高达5%的应变内（图5）。证实该打印技术能够根据模拟模型，对几何形状复杂的支架进行性能的订制。此外，通过变形支架的Mises等效应力场分布（图6a），可观察到支架交联处的应力集中情况。在此变形阶段，通过等效塑性应变场（图6b）几乎观察不到该支架材料的塑性变形痕迹。值得注意的是，目前的应力-应变曲线模拟结果中，没有捕捉到5%应变后载荷的下降情况。这说明模拟过程中需引入局部损伤和断裂模型，尤其是交点处的高应力集中引发裂缝形成所导致支架的逐渐坍塌。

图5压缩试验过程中Mg-6.3Gd支架的应力-应变曲线（蓝色）和数值模拟（橙色）

图6 10%压缩应变下Mg-6.3Gd变形支架的（a）Mises等效应力场和（b）等效塑性应变场

 结论与展望

综上所述，本研究围绕粘结剂熔融颗粒制造(FGF)的3D打印技术，制备出形状复杂的Mg-6.3Gd合金骨支架结构，证明以上手段对于医用镁金属植入材料及器械的制备具有普遍的适用性。该3D打印骨支架具有良好的强度和刚度，存在40%的孔隙率，并具备宏观结构上的打印通孔和微观结构上的烧结闭孔，其结构特性将有利于骨组织的修复和降解性能的维持。在10%的压缩应变范围内，应力较先集中在支架连接点的相交处，材料几乎不发生塑性变形，其整体应变的协调来源于弹性应变和宏观结构改变。此类研究在未来的发展将朝向更为精细的复杂几何形状，研究支架打印和烧结过程中的溶质原子、析出相等组织结构特征，通过实验和模拟相结合的方式，去进一步探索材料的生物降解性能。

来源：JMACCMg

论文引用信息：
Martin Wolff*, Mohammad Marvi-Mashhadi, Eshwara Nidadavolu, Henrik Lüneburg, Thomas Ebel, Regine Willumeit-Römer. Comparison between compression tested and simulated Mg-6.3Gd bone scaffolds produced by binder based additive manufacturing technique [J]. Journal of Magnesium and Alloys, 2023, 11(8): 2750-2762.

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 3D打印用于椎体间植入物的制造

自植入级PEEK长丝VESTAKEEP® i4 3DF上市以来，赢创就与多家医疗器械制造企业一起推动这一材料在骨科植入领域的应用。得益于大博医疗的创新和产品开发能力，采用该材料3D打印的椎间融合器在力学性能和生物学性能上都不输于传统技术制造的融合器，同时又具有3D打印产品的优势，可实现多孔结构或表面拓扑结构，由此降低手术复杂程度，减轻患者痛苦。

大博医疗基础研究院院长曾达博士表示：“此次药监局批准上市的增材制造聚醚醚酮椎间融合器适用于颈椎（C2-C7）和胸腰椎（T1-L5）的融合固定，是世界先进、国内首创利用FDM技术制造的可承重椎间融合器。FDM 3D打印技术赋予产品更大的设计自由度。产品开发人员可以抛开传统制造方式的种种约束，完完全全只考虑患者的需求。这将有助于实现真正的定制化治疗，100%贴合患者需求。同时，采用3D打印还可以缩短植入物的制造周期，灵活性更高，可以根据实际情况的变化迅速做出调整。大博医疗对中国未来3D打印技术全球领先充满信心。”

 医疗3D打印PEEK长丝生物材料

根据赢创公司的消息，赢创专为增材制造工艺而设计的VESTAKEEP® i4 3DF为长丝形式，符合ASTM F2026和YY/T 0660的标准。VESTAKEEP® i4 3DF是全球首款符合这一标准的可用于3D打印的植入级PEEK长丝。

赢创增材制造与材料解决方案亚太区市场负责人洪福潮说：“赢创的即用型植入级PEEK长丝有助于提升FDM 3D打印技术在医疗器械领域的应用潜力。我们很高兴能与大博医疗这样领先的医疗科技公司合作，不断尝试创新，引领发展之路。VESTAKEEP® i4 3DF PEEK长丝生物材料能够实现最大的生物相容性、生物稳定性和X射线可透性，是用于骨科和颌面外科的绝佳材料。”

赢创是全球领先的高性能聚合物制造商。在3D打印领域，相关产品已累积了20余年的应用经验。除了上述牌号，赢创还提供骨结合PEEK长丝 （VESTAKEEP® iC4800 3DF）和碳纤维增强型PEEK长丝（VESTAKEEP® iC4612 3DF和VESTAKEEP® iC4620 3DF），在符合骨科植入级材料要求的同时扩展材料性能和应用场景。

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 基本信息

场景类型：医疗植入物定制
场景项目名称：增材制造医用钛合金骨科植入物的定制生产
装备制造商：天津清研智束科技有限公司
应用单位：沈阳市骨科医院

 需求痛点

人主承重部位骨骼(如脊柱、髋关节、骨盆等)严重缺损，会给患者造成严重功能障碍，甚至威胁患者生命。既往重建方式多采用传统制造工艺，经常出现假体与解剖形态不匹配，无法和宿主骨有效整合;假体制作不及时、准确性差，延误患者治疗。增材制造的出现与发展给解决以上问题带来希望，尤其是将其用在金属植入假体制造上，其可提供准确、高效、个性化治疗解决方案。
我国2021年骨科植入物市场约为355亿元，跨国企业一方面通过不断收购国内企业实现了垄断经营;另一方面通过其技术优势获得产品定价权，不断抬高产品价格，获取巨额利润，也直接推升了人民群众不断增长的医疗费用，国内为数不多的国产产品以仿制为主，缺少创新，工艺质量落后，生存艰难。

 解决方案

由于增材制造工艺的特点与人体骨骼的高度特异性和复杂性相契合，借助成熟的影像学技术与三维重建等技术可以达成个性化植入假体的设计与制造，世界范围内，增材制造个性化植入假体的应用场景发展迅猛。

在临床应用方面，由于我国庞大的基础人口以及存在大量疑难复杂的疾病人群，近五年内，国内多家医疗机构陆续完成了世界首创的人工枢椎、半骨盆、全骶骨、肩肘关节、腕关节等部位的个性化植入假体设计和植入。但由于设备、原材料、设计、工艺、法律法规等诸多限制，开始批量化应用的案例主要集中于髋臼杯移植体。在髋臼杯骨科移植体的生产应用过程中，关键技术在于增材制造装备和工艺。国内在装备工艺研发方面，近年来快速追赶，在金属增材制造设备方面，无论是激光束还是电子束选区熔化装备均可实现国产化，在北京、西安等高校、研究机构和企业均有装机使用。尽管国产电子束选区熔化设备生产的个性化植入体临床案例个数仍比较有限，但对于国产化植入假体的应用进度来说是巨大的一步，脊柱椎体的重建和髋关节骨缺损在骨科临床非常常见，现有的重建和填充假体价格昂贵，使用复杂，长期结果较差。

增材制造制备的个性化植入假体将从根本上解决这一问题，假体设计更趋于合理，由于避免了进口设备的工艺参数封闭问题，骨科植入物的生产质量更加可控。同时通过标准化生产加工流程，降低生产成本，也可是假体费用更加便宜，减少患者支出，降低社会负担，获得满意的社会效益。

 应用成效推广

应用推广的主要产品为髋臼杯假体。髋臼杯是当前国际和国内医疗领域最成功的电子束选区熔化技术应用场景，基于电子束选区熔化工艺特点，将髋臼杯的表面涂层设计为无序多孔结构，由于无序点阵结构与人体骨小梁结构类似，可大幅降低接触面的弹性模量，减弱了髋骨的骨吸收，增加了假体与涂层的力学适配性;同时，髋臼杯内部密布凹孔，有利于髋白杯装配及骨细胞长入，增强组织适配性，可以减小手术过程中的创伤面，提高愈后速率，具有显著的临床价值。天津清研智束科技有限公司设计的个性化植入假体，避免了进口设备的工艺参数保密问题，使骨科植入物的生产质量更加可控。同时通过标准化生产加工流程，降低生产成本，也可使假体费用更加便宜，减少患者支出，降低社会负担，获得满意的社会效益。

l来源：中国增材制造产业联盟

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近日，上海第九人民医院王金武教授团队分享了通过3D打印外固定支具助力患者腕关节骨折恢复的案例。

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 病例分享

患者左臂桡骨远端骨折，骨折固定后佩戴3D打印固定支具辅助恢复情况良好。

▲佩戴3D打印固定支具

▲佩戴3D打印固定支具拍摄X光片

▲骨折后X光

▲佩戴3D打印固定支具后最终恢复情况

 导致腕关节骨折的常见原因

腕关节骨折通常由以下原因引起：

1. 意外摔倒：在日常生活中，意外摔倒是导致腕关节骨折最常见的原因之一。
2. 运动受伤：在进行体育运动时，如滑板、滑雪、篮球等，腕关节骨折也可能发生。
3. 交通事故：高速碰撞或其他交通事故可能导致严重的腕关节骨折。
4. 骨质疏松：骨质疏松症会使骨骼更脆弱，增加了骨折的风险。

 3D打印外固定支具的应用

以下是3D打印外固定支具在治疗腕关节骨折中的主要优势：

1. 个性化设计：通过3D扫描患者的腕部，医生可以获取精确的解剖数据，利用计算机辅助设计软件制作出符合患者腕部形态的个性化外固定支具。
2. 精准适配：3D打印技术可以根据患者的具体情况制造出精准适配的外固定支具，减少因尺寸不合适而导致的不适感和压力溃疡等并发症的发生。
3. 轻量化设计：与传统石膏相比，3D打印外固定支具通常更轻便舒适，患者可以更自如地进行日常活动，同时减轻对受伤部位的负担。

4. 快速制造：采用3D打印技术可以快速制造出外固定支具，缩短治疗过程，减少患者等待时间。

l 来源：九院3D打印中心王金武团队

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脑胶质瘤是一种复杂的中枢神经系统癌症，在不同患者之间具有显著遗传和表型异质性。脑胶质母细胞瘤（GBM）是致死率最高的胶质瘤，其五年生存率仅为6.9%，且复发率极高。本研究呈现一项首次将生物3D打印和人工智能两项前沿技术创新整合的实例，推进了从实验和计算双重角度预测和评估不同治疗方法下的抗肿瘤疗效，同时使得探索复杂、含有多种细胞的GBM微环境特性成为可能。

研究团队从22名成人和1名儿童高级别胶质瘤患者处获取了手术切除的肿瘤组织，成功打印培养所有患者的3D微组织（PDT），并将其作为该患者的研究模型。通过多组学验证，显示患者样本与其PDT在分子特征上高度一致，且优于基质胶培养的患者类器官（PDO）。在药物测试中，PDT能够准确反映复发患者对于金标准药物替莫唑胺的耐药性，以及对洛莫司汀更高的敏感性，证实PDT能够准确提示临床药物的易感性。

研究团队同时开发了集成多种经典机器学习算法的人工智能融合模型GlioML，在480种化合物中实现优于所有单一算法的预测准确性。研究团队随后基于生物3D打印和GlioML算法来预测和评估胶质瘤患者个体药物反应的协同潜力，结果显示GlioML的预测药效能够明显区分WHO III级和IV级胶质瘤，提示不同阶段的胶质瘤患者对药物反应不同，并通过聚类分析成功发现一类能显著抑制GBM肿瘤细胞的“药物分群”，为后续新药开发提供重要线索。此外，该研究还揭示了生物3D打印GBM肿瘤免疫模型中，不同来源巨噬细胞能够塑造有显著差异的肿瘤微环境，可被应用于开发靶向GBM微环境、增强临床疗效的新策略。

▲ 生物3D打印患者来源微组织（PDT）与患者具备高度的分子层面、药物反应一致性

上海中医药大学青年研究员汤忞为论文第一作者、共同通讯作者，复旦大学附属华山医院姚瑜教授为通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科委、上海申康医院发展中心项目等多项资金资助和支持。

l 来源：上海中医药大学

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钙化主动脉瓣病（CAVD）是一种活跃、细胞驱动、进行性疾病，其特征是瓣膜纤维化增厚，随后发生叶瓣钙化、瓣膜狭窄，最终导致心力衰竭和死亡。部分原因是由于缺乏适当的实验模型来帮助我们建立药物干预发展的分子基础，目前没有有效的药物可供使用。主动脉瓣（AV）叶片由其细胞外基质（ECM）组成的三个不同层次定义：富含胶原的纤维层、富含蛋白多糖的海绵层和富含弹性蛋白的心室层。瓣膜间质细胞（VICs）是AV中最常见的细胞类型。在生理条件下，VICs是静止的类成纤维细胞样细胞，并通过增殖和组织重塑维持瓣膜的稳态。然而，在病理条件下，这些VICs变得活化，并转化为肌成纤维细胞样细胞或促钙化的成骨细胞样细胞，在ECM中积极沉积羟基磷灰石。嵌入在更硬的纤维层中的VICs推动钙化扩散到海绵层，而相对不受影响的是心室层。因此，能够在易患疾病的纤维层等环境中研究VICs的能力对于增加对CAVD病理学的理解至关重要。在CAVD中，感受力敏感的瓣膜细胞对纤维化和钙化引起的组织硬化做出反应，进一步推动病理生理过程。由于缺乏（i）能够重现这种复杂环境的适当实验模型以及（ii）对新型工程主动脉瓣（AV）模型性能进行基准测试，目前没有药物治疗CAVD的药物。

来自美国哈佛大学医学院的Elena Aikawa团队建立了一种基于生物材料的CAVD模型，模拟了人类易患纤维层的生物力学特性，并将其3D生物打印到96孔板中。通过液相色谱串联质谱分析细胞蛋白质组和囊泡组，比较了3D生物打印模型与传统的2D单细胞培养模型与人类CAVD组织之间的差异。3D生物打印模型高度重现了CAVD细胞蛋白质组（与2D蛋白质的70%相比，达到94%）。将细胞和囊泡数据集整合起来，识别出与AV钙化普遍相关的已知和未知蛋白质。哈佛大学医学院的研究团队研究探讨了2D和3D生物工程系统如何重现人类疾病的独特方面，将多组学作为一种评估高通量生物工程模型系统的技术，并为未来的药物发现提供了潜力。相关工作以题为“Intracellular proteomics and extracellular vesiculomics as a metric of disease recapitulation in 3D-bioprinted aortic valve arrays”的文章发表在2024年2月28日《Science Advances》。

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 创新型研究内容

该研究利用细胞和EV蛋白质组学，通过评估作为静态生物力学特性的函数发生的细胞和EV蛋白质组水平的变化，全面而整体地表征体外模型对该疾病的重现。此外，该研究还开发、验证并对CAVD发病机制的3D生物工程模型系统进行基准测试，这些模型系统与高通量药物筛选平台兼容。

【高通量生物打印平台创建了一系列具有生物力学相关性的CAVD模型数组】

该研究采用甲基丙烯酰化明胶和透明质酸（GelMA/HAMA）构建了一个水凝胶系统，其中携带有初代人类VICs，并根据AV特定的（和疾病驱动的）生物力学进行调节（图1A和B）。使用的VICs来自人类CAVD组织样本。生物打印参数经过优化，以适应适用于高通量筛选的96孔板阵列，显示出孔井之间的一致性（图1B和C）。VICs对ECM的硬度有感知和响应能力；因此，对于成功的CAVD模型来说，材料硬度的重现必不可少，与原生主动脉瓣层次相一致。通过调节紫外（UV）固化时间，操控了水凝胶的机械特性，并在96孔板阵列格式中复制了海绵质（受疾病保护）和纤维质（易患疾病）瓣膜层的力学特性，基于先前的研究并通过纳米压痕分析进行了确认（图1D和E）。纳米压痕测量的热图显示了水凝胶表面上的空间分辨率一致性的生物力学测量结果（图1D），并通过定量分析重现了已知的层特异性生物力学特性（图1E）。由于钙化主要发生在主动脉瓣的纤维质层，因此后续的实验中使用了类纤维层的水凝胶模型。

图1 主动脉瓣模型的3D生物打印

通过展示在96孔板生物打印水凝胶阵列中广泛调节生物力学特性的能力，使其覆盖一系列（病理）生物学相关的硬度范围，随后的实验专注于与疾病相关的类纤维层水凝胶，重现了易患疾病的主动脉瓣区域的生物力学特性。先前的研究已经显示，培养14天后，VIC封装的水凝胶模型在不同培养条件下的钙化情况存在显著差异，借此指导了该研究的培养时间表。在正常培养基（NM）或两种刺激钙化的培养基：有机磷酸盐成骨培养基（OM）或无机磷酸盐促钙化培养基（PM）中培养14天后，类纤维层水凝胶中的VIC在所有培养基类型和重复实验中维持了较高的存活率（图2A，顶部和B，左侧）。瓣膜钙化可以是不同过程的产物，例如类骨母细胞样VIC的活性矿物沉积，或与细胞凋亡相关的钙化，后者通常被认为是体外培养的人工过程。末端脱氧核苷酸转移酶介导的脱氧尿苷三磷酸核苷酸末端标记（TUNEL）染色显示，在所有水凝胶和培养条件中，几乎没有与细胞凋亡相关的细胞死亡，证实钙化很可能不是由细胞死亡相关的钙积累介导的（图2A，底部和B，右侧）。通过使用近红外钙示踪剂（Osteosense680）对类纤维层96孔水凝胶阵列中的钙化进行了评估。所有的3D阵列培养基条件都显示了一定程度的Osteosense680阳性染色（图2C）。然而，在OM和PM条件下，微小钙化灶数量（图2D）和信号强度（图2E）均呈上升趋势，并且在统计上存在显著增加。

图2 在有机磷酸盐和无机磷酸盐培养基条件下，培养在类纤维层水凝胶中的VICs保持存活，并诱导钙化

一旦细胞存活和钙化诱导得到确认，该研究使用基于质谱的蛋白质组学方法评估了3D生物打印的VIC水凝胶CAVD阵列条件下与传统的2D VIC单细胞培养条件下分别对原生CAVD组织表型的重现能力（CAVD）（图3A）。在3D和2D条件下，鉴定出了超过2500种蛋白质，两种体外模型之间的鉴定蛋白质的重叠率超过99%（图3B）。为了去除培养准备过程中可能产生的潜在背景污染物，该研究还探究了仅含细胞外水凝胶的蛋白质组，并对其与Hathewaya histolytica（胶原酶来源）、猪（GelMA/HAMA来源）、牛（培养血清来源）和人类（用于识别目标蛋白质组同源性）蛋白质组进行了比对（图3B）。随后的分析中包括了CAVD组织来源的细胞（图3C）。未经过滤的主成分分析（PCA）显示了按模型类型（图2D）和钙化培养基处理（图3E，仅体外）进行的三种蛋白质组的无偏聚类。在2D和3D体外模型之间，测得的蛋白质组中有48%的差异丰度，而CAVD与2D或3D之间的差异丰度不到30%。这表明体外模型的细胞蛋白质组之间的差异比它们与新鲜组织的细胞蛋白质组之间的差异更大（图3F）。接下来，该研究确定了表征2D和3D条件之间以及体外模型与组织之间关键差异的基因本体论（GO）术语（图3，G’和G”），2D培养中的蛋白质与血小板聚集、同型细胞间粘附、典型糖酵解和肌动蛋白丝解聚相关，而3D培养中的蛋白质与胶原纤维排列、蛋白质N-和O-糖基化、COPI包被小泡运输以及线粒体组织相关。最后，分离的CAVD细胞中富集了与调节免疫反应、补体激活和糖脂转运相关的蛋白质（图3G），与原生CAVD中存在的免疫细胞浸润一致。

图3 CAVD水凝胶模型的细胞蛋白质组学揭示了模拟病理过程的转化靶点

该研究的目标是将体外培养的细胞蛋白质丰度与CAVD来源的细胞蛋白质丰度进行相关性分析。成对相关性分析显示，所有体外培养基条件之间相关性都很高（r > 0.9）。全面的蛋白质组相关性分析显示，2D和3D细胞与CAVD细胞之间存在显著相关性（2D ravg = 0.82；3D ravg = 0.79）。接下来，将2D和3D蛋白质丰度与所有培养基条件下的AV数据集进行比较（图4B和C）。在2D模型中，与原生CAVD相比，NM是具有最多的差异蛋白质，而PM是具有最少的差异蛋白质（图4B）；与之不同的是，3D阵列中的细胞蛋白质中很少有与CAVD有差异丰度的蛋白质（图4C）。总体而言，3D模型在94%的测量蛋白质中重现了CAVD细胞蛋白质丰度的特征，而2D模型则重现了70%的蛋白质丰度。这表明3D模型可能在整体上最适合识别在疾病诱导过程中蛋白质丰度变化，这种变化最接近于在原生组织中观察到的变化。

接下来，该研究使用蛋白质趋势分析来确定在2D和3D条件下，哪些关键蛋白质最能重现CAVD细胞蛋白质组（图4D至H）。在2D PM条件下，重现CAVD丰度的蛋白质与细胞粘附（CDH13和ARHGDIB）和细胞骨架组织（PACSIN2、CNN2和THY1）相关（图4D至F）。在3D条件下，OM和PM培养基都重现了与超分子纤维组织（MFAP4、COL18A1和TMOD1）、脂蛋白代谢（APOA1和APOE）、负调节内皮细胞增殖（SCG2、PDCD10）和脂肪酸β-氧化（ATFA和ECHS1）相关的CAVD蛋白质丰度（图4G至I）。该研究还发现了一组在所有3D培养基条件下与CAVD组织趋势一致的蛋白质（图4G，底部）。这种以细胞蛋白质组为中心的分析无偏地显示，3D水凝胶阵列重现了在2D单细胞培养中无法捕捉到的疾病的独特方面。

图4 3D生物打印模型的细胞蛋白质组能够最好地重现在钙化条件下的CAVD细胞病理学

【EV载体蛋白质组学研究发现CAVD病理中的差异负载】

有证据表明，EV在动脉粥样硬化和CAVD（钙化性心血管疾病）中发挥着基础性作用。为了评估EV在体外CAVD建模中的作用，该研究进行了EV载体蛋白质组学分析。该研究分离了EV并通过纳米粒子追踪分析确定了适当的大小范围。对分离的EV进行的蛋白质组学分析鉴定出了1300多种蛋白质，其中包括26种常见的EV标记物（图5A）。主成分分析显示了模型和培养基标记的EV蛋白质组之间的明显聚类（图5B和C）。与细胞蛋白质组学分析不同，所有培养基条件（NM、OM、PM）在体外模型之间产生了类似数量的差异EV载体蛋白质（图5E）。然而，总体上EV蛋白质组更加稳定：在任何体外模型的任何培养基处理中，只有平均5%（977个蛋白质中的42个）的总蛋白质丰度存在差异（图5E），而在NM条件下细胞蛋白质组中有15%存在差异（图3H）。在2D和3D模型中，所有差异的EV载体蛋白质中，仅有不到4%在不同培养基处理之间共享，这表明每种培养基和模型都具有独特的负载响应（图5F至H）。在2D NM模型中，与EV载体的关键差异与整合素介导的信号传导（CD63、FLNA、FERMT2和FERMT3）以及线粒体膜相关的凋亡（YWHA家族）有关（图5F）。OM EV载体差异与超氧化物调节（PRDX2、APOA4和SOD2）以及细胞外基质组装（TNXB、PXDN、LAMB1和EMILIN1）有关（图5G）。最后，PM EV载体的变化与纤溶酶原（ENO1和THBS1）以及细胞外基质（VIM、MFAP4和EMILIN1）有关（图5H）。

图5 EV蛋白质组学鉴定了基质依赖的物质加载和普遍存在的与主动脉瓣相关的物质

【多层次组学数据集的整合显示了CAVD重现的关键驱动因素】

在深入描述细胞和EV蛋白质组中的差异丰度模式后，该研究的目标是研究这些蛋白质组之间的关联模式，以确定在不同刺激条件下3D打印水凝胶模型和2D培养条件中重现CAVD病理的蛋白质。为此，该研究利用了两种计算分析方法：正则化典型相关分析（rCCA）（图6）和用于单个样本的线性插值网络估计（LIONESS）（图7），每种方法阐明了不同的关联方面。首先，该研究旨在检查细胞和EV数据集中的哪些蛋白质推动了体外钙化模型和原发性CAVD组织的重现。该研究使用rCCA来识别正交分量或变量之间的最大相关性（图6A至D）。典型分量1显示了2D和3D体外模型之间的高相关性，而典型分量2显示了3D模型和CAVD组织之间的高相关性（图6A）。相关圆圈图用于可视化典型分量之间的关系，其中每个点代表细胞或EV蛋白质组中的一个蛋白质（图6B）。通过对这些数据进行阈值处理，该研究确定与每个典型分量显著相关的蛋白质（图6B和C）。该研究观察到了具有相同类型相关性的变量（蛋白质）的子集簇（图6C）。与之相对应的相关网络显示了推动钙化水凝胶和CAVD组织之间相关性的细胞和EV载体蛋白质（图6D）。该研究发现，虽然EV蛋白质占两个数据集的比例不到10%，但它们占据了推动CAVD和体外模型中钙化的蛋白质的30%以上。在被确定为与CAVD组织重现钙化模型的98%的蛋白质（65个中的64个，P < 0.05，根据精确二项检验）之前已被认为与心血管疾病有关（PheGenI，美国国家生物技术信息中心）。这些综合的多层次蛋白质组学分析方法确定了钙化的已知和未知驱动因素，并确定了这种3D水凝胶模型在体外重现CAVD疾病方面的改进。

图6 通过整合细胞和EV载体衍生的蛋白质组，对钙化模型中疾病重现的网络分析进行了研究

最后，该研究旨在利用多组学整合和系统生物学方法，确定在这些模型中与钙化有关的已知和未知蛋白质。图7中显示的网络是由三种类型的节点构成的顶部加载信息：比较钙化模型（案例和圆角正方形）、细胞和EV层的两个主要成分（钻石）以及这些主要成分的加载蛋白质（圆圈；黄色代表细胞，粉色代表EV）（图6A）。根据它们在模型中的共享程度，进一步对蛋白质节点进行分类，网络从最共享到最特定进行组织排列（图7的第4到第1层）。在60多个细胞和EV来源的蛋白质中，至少与另一个条件共享（图7的第2到第4层），突出显示了独立于维度或磷酸盐类型的驱动CAVD模型中钙化的蛋白质。在这个综合分析中，仅有四种蛋白质被确认为细胞和EV蛋白质组之间的共享驱动因子，它们是维纳蛋白（VTN）、乳糖粘附蛋白（MFGE8）、聚类素（CLU）和钙蛋白L1H（S100A9）。在无偏子簇中，共享生物过程的蛋白质被分组（图7）。在三个条件之间共享的细胞和EV蛋白质中，突出的过程包括线粒体代谢（MAOB和MDH1）、细胞-基质粘附（THBS1、SOD3和NID2）以及肌动蛋白丝结合（VIM、MSN、CFL2、SYNE3、TPM4和TMSB4X）。仅有19%（215个中的41个，P < 0.05，根据精确二项检验）的蛋白质被确认为先前与瓣膜疾病有关（PheGenI，NCBI）。这个综合分析突显了体外钙化的已知和未知驱动因素。

图7 将细胞和EV载体衍生的蛋白质组进行多组学整合，对钙化过程中已知和未知的蛋白质进行差异丰度排名

图8显示了每个体外模型中最好重现疾病的生物途径的图形摘要。该研究发现3D水凝胶模型能够重现人类CAVD组织的ECM蛋白质组、细胞-ECM相互作用和线粒体代谢调节的蛋白质谱。然而，无论是2D还是3D模型，在免疫/炎症反应方面都缺乏组织中发现的响应。虽然在瓣膜钙化的背景下，免疫共培养研究有限，但最近的单细胞研究表明细胞间的跨类型细胞间通信在钙化性瓣膜疾病中的重要性。该研究提出的模型为进一步增加复杂性提供了基础，例如共培养其他细胞类型、（病理）生理性周期性剪切/拉伸和额外的层特异性生物力学。虽然我们的研究主要关注纤维层和海绵层的特性，但富含弹性蛋白和受疾病保护的心室内膜在培养条件下已被证明在体内驱动独特的蛋白质特征，并且很可能主要对应于拉伸而不是压缩应力的瓣膜生理响应。

图8 总结每个模型在细胞和EV方面对CAVD组织重现的GO术语

 总结与展望

该研究注意到在NM条件下出现了轻度的自发性钙化，这可能是由于在生物打印过程中暴露于剪切应力和高达75 bar的压力，这两者都已被证明可以诱导肌成纤维细胞的活化。此外，本实验中使用的VICs来自患有疾病的人类瓣膜，可能包含了该研究团队之前证明的成骨肌成纤维细胞样细胞的一群细胞。尽管如此，与NM对照组相比，在3D培养中，在钙化培养基处理条件下，该研究在细胞和EV载体中发现了显著的蛋白质组学变化，证明了该模型的可行性。该研究利用基于自下而上的蛋白质组学鉴定的肽段的种属特异性，对细胞外基质（ECM）和其他潜在污染物进行了背景蛋白质组的整理。在未来的研究中，该研究将致力于使用针对ECM的蛋白质组学技术，来识别对胶原亚型、翻译后修饰和细胞-基质相互作用的机械响应。这些技术还可用于评估细胞和EV对水凝胶中使用的不同基质微环境的反应。这种EV分析还可以扩展到识别驱动EV与微囊泡分泌及其相应蛋白质组的因素。

l 来源：EFL 生物3D打印与生物制造

文章来源：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj9793

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4月20日，中国增材制造产业联盟携手中国老年学和老年医学学会泌尿和肾病分会以及中国职工技术协会增材制造专业委员会，共同举办了一场主题为“《装备强国》系列活动——“敲门行动”企业行暨增材制造技术赋能医疗领域应用”的交流对接活动。本次活动旨在搭建一个增材制造产业与医疗的交流促进平台，汇聚医疗领域的专家学者和增材制造技术的企业精英，共同探讨增材制造技术在医疗领域的应用前景，推动技术创新与产业升级。

中国增材制造产业联盟副秘书长、中国职工技协增材制造专委会副会长李方正，中国老年学和老年医学学会泌尿和肾病分会主任委员、中国北京大学第一医院泌尿外科主任医师林健，中国职工技协增材制造专业委员会专委会会长原成刚，中国职工技术协会增材制造专业委员会秘书长盖志芳，中国增材制造产业联盟执行秘书、中国职工技术协会增材制造专业委员会常务副秘书长郭丹等出席了本次活动。他们在活动中强调增材制造技术对于推动医疗行业创新发展的重要作用，并表示将继续支持和推动增材制造技术在医疗领域的应用研究和产业化进程。

随后，来自北京大学第一医院泌尿外科主任医师、中国老年学和老年医学学会泌尿和肾病分会主任委员林健，北京大学第一医院神经外科主任、主任医师伊志强，北京大学第一医院骨科主任、主任医师曹永平，北京协和医院妇产科主任医师史宏晖，北京大学口腔医院副院长、国家口腔医学中心副主任蔡志刚，北京医院心内科主任医师李靖，华中科技大学同济医学院附属同济医院甲乳外科医疗主任、主任医师张林、北京市数字化医疗3D打印工程技术研究中心主任、北京工业大学教授陈继民等医疗领域的专家从各自的专业角度出发结合临床经验和研究成果，深入剖析了增材制造技术在医疗领域的应用现状和未来趋势，阐述了增材制造技术在医疗领域的广阔应用前景。

▲从左至右依次为第一排：林健、伊志强、曹永平；第二排：史宏晖、蔡志刚、李靖；第三排张林、陈继民

在企业代表环节，苏州双恩智能科技有限公司首席执行官、创始人宋晓东，北京创想三维科技有限公司总经理张志俊，宁波中科祥龙轻量化科技有限公司副总经理张健，珠海赛纳数字医疗技术有限公司副总经理尹新立，南京铖联激光科技有限公司副总经理李国青，湖南华翔医疗科技有限公司董事长助理赵军良，北京阿迈特医疗器械有限公司董事长助理孙浩，上海盈普三维打印科技有限公司销售总监韦龙喜，西安赛隆增材技术股份有限公司医疗总监李运运，广州迈普再生医学科技股份有限公司部门经理，北京顺禧股权投资基金董事、总经理李刚 ，杭州易加三维增材技术股份有限公司副总经理张白杨也纷纷上台介绍了自己的产品和技术。他们展示了如何通过增材制造技术生产出符合医疗标准的定制化产品，如人工关节、牙齿修复材料等，并分享了在实际应用中取得的成功案例和经验。这些展示不仅展示了增材制造技术的强大实力，也为与会者提供了宝贵的合作机会。

下午交流环节，医院专家与参会企业针对妇科领域解决盆底肌功能性障碍的个性化子宫托材质舒适度及抗炎性提升，骨科领域关节、脊柱翻修并承载载药功能、实现药械合一，外科领域膀胱材质选择使其兼具韧性与可降解功能，甲状旁腺微孔支架的3D打印材质选择、生物细胞3D打印等需求和场景进行了深入沟通与讨论，相互匹配供需、共谋发展。

此次交流对接活动的成功举办，不仅为医疗领域的专家学者和增材制造技术的企业精英提供了一个深入交流的平台，也为推动增材制造技术在医疗领域的应用研究和产业化进程注入了新的动力。

根据中国增材制造产业联盟的消息，未来，联盟将陆续面向新能源汽车、煤炭、电力、商业航天等领域开展“敲门行动”对接交流会；按区域开展典型应用场景推广会；出版《中国增材制造产业年鉴（2024年）》；发布《增材制造赋能新型工业化三年行动计划》；开展“增材制造区域服务中心评价”等活动。

l 来源：中国增材制造产业联盟

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“目前，人们往往会摘取某种类型的猪或牛的心脏瓣膜，经过脱细胞等处理后移植至人体，但这种方式血流动力特性和耐久性较差，无法与患者共同生长，而且价格昂贵。”受访时，大连理工大学机械工程学院教授赵丹阳表示，更好的方式是通过3D打印技术，“打印”出一个心脏瓣膜。

▲3D打印的主动脉瓣
来源：PNAS

近年来，生物3D打印技术已经成为实现复杂人体组织和器官构建的最有前景的技术方案之一，特别是近年来提出的浸入式墨水书写技术，作为生物3D打印的关键技术分支而备受瞩目。然而，受到材料以及技术工艺的限制，相关技术只能“打印”出类似心脏瓣膜这样较小的人体器官，一旦器官尺寸过大，便无法精准打印。

对此，赵丹阳联合美国内华达大学雷诺分校教授金翼飞团队等多家单位，经过多年攻关，提出了多尺度浸入式打印策略（MSEP），可以实现对高精度角膜、异质眼球、心脏瓣膜、全尺寸心脏等从毫米到分米级组织器官结构的精准打印。

近日，相关成果发表在美国国家科学院官方学术期刊美国《国家科学院院刊》（PNAS）上。

 技术痼疾阻碍多尺度器官打印

据赵丹阳介绍，3D打印技术简单来说便是通过电脑控制，把“打印材料”一层层叠加起来，最终把计算机上的蓝图变成实物。生物3D打印技术是3D打印技术的分支，可以针对患者特定的解剖结构、生理功能和治疗需求制造人工内置物和组织器官等生物医学产品。

然而，由于人体器官在身体内部多具有“悬空”结构，这就导致在对它们进行3D打印时，也需要采取一些特殊的支撑方式，浸入式墨水书写技术便是其中相对比较好的方式。

这种技术一般采用具有良好屈服应力特性的水凝胶材料作为支持浴材料，3D打印针头在进入支持浴材料后，一边沿规划的路线移动，一边挤出打印墨水材料。支持浴材料所具有的屈服应力特性，使其在打印针头划过时变为液态，等针头挤出材料并离开打印位置后，又会重新变为固态，从而将打印墨水材料牢牢“抓住”，使打印结构保持稳定，并在墨水固化前确保打印结构的精度。

“这种技术可以打印出较完整的组织器官，但也有一个固有的缺陷。”金翼飞说，即目前传统的支持浴材料在简单物理刺激下无法迅速进行整体“固”“液”转换，因此难以在打印过程中按需添加支持浴材料，这就造成在打印组织器官时，需要根据打印目标尺寸而不断调节打印装备。

“也就是说，当我们需要打印小组织时，必须要用到短的小口径针头和相关部件，打印大器官时又需要长的大口径针头及其配套组件。因此，这种方式无法实现多尺度组织器官的制造。”金翼飞说，事实上，目前该项技术仅能打印功能特征尺寸在百微米到十毫米之间的组织和器官结构。

 能“固”“液”转换的新材料

要解决这一难题，关键在于找到一种可以在固态和液态之间自由转化的材料。这也是赵丹阳团队多年努力的目标。

最终，他们成功实现了这个目标。

在研究中，赵丹阳团队合作研发出一种刺激响应性支持浴材料。这种材料由某种温敏性水凝胶和屈服应力添加剂纳米粘土组成，同时具有屈服应力特性和温敏性，前者使该材料可以保持支持浴材料的流变特性；后者则使其在低温条件下呈液态，能很方便地加入到打印容器中，室温下则会迅速固化，从而满足了在打印过程中按需添加支持浴材料的需要。

基于此，研究团队成功开发出一种多尺度组织器官浸入式3D打印策略，利用该项技术，研究团队不但实现了具有微米级表面粗糙度的工程眼角膜结构的3D打印，同时也制造出具有毫米级特征尺寸的异质人类眼球和主动脉瓣膜模型，以及具有分米级尺度的全尺寸人体心脏模型。

值得一提的是，除了实现人体组织器官的再生和修复，提高患者的治疗效果和生活质量外，生物3D打印技术的应用前景还包括术前规划，即在患者手术前打印出医疗模型，为医生提供给术前指导与模拟；以及通过打印具有特定生理结构和功能的人体模型，方便研究人员更准确地模拟人体生理环境，加速新药研发过程等。

然而，不论是哪种应用前景，都对打印组织器官的大小以及打印精度提出很高的要求，这就意味着多尺度组织器官浸入式3D打印策略具有广泛的应用前景。

 提供新的方法和可能性

谈及未来，赵丹阳表示，生物3D打印技术的最终目标是在短时间内制造并培养出更加满足患者需求的组织器官。为此，在打印材料方面，未来的研究热点将集中在开发具有特定生物活性的生物墨水、具有特殊功能的人工和天然高分子材料等；在制造精度方面，也需要进一步提升，逐步打印出更复杂、更精细的生物结构。

此外，将人工智能技术与生物3D打印技术结合的技术也将迎来蓬勃发展，从而实现智能化设计、打印参数优化、实时监控等功能，提高生物打印制造的效率和质量。

事实上，目前国内外不同科研团队在生物3D打印技术领域也在进行着不同的探索。比如在刚刚过去的2023年，美国哈佛大学便开发出一套心脏3D打印技术，可以模拟心脏收缩元件的复杂排列，并且“打印”出具有与实际人类心肌层相似的复杂多变排列的心脏组织薄片。

对此，赵丹阳直言，生物技术与工程技术的结合，将使人类最终能够“打印”出活体的组织器官。在这方面，人类已经取得了明显的进步。而他们所做研究的最大价值，就在于为多尺度人体组织和器官的精准制造提供了一种新的方法和可能性，也为未来的组织工程研究和人造器官移植奠定了技术基础。“未来，我们也将在这一研究方向上继续走下去。”赵丹阳说。

l 来源：大连理工大学

相关论文信息：
www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2313464121

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